有些世界
是人类肉眼无法看见
但这不代表它们不存在
2020年1月24日
新型冠状病毒毒种的照片首次公诸于世
笼罩在疫情阴影中的全国人民
终于能用肉眼看见
这个“罪魁祸首”的真容

(新型冠状病毒电镜照片,图片来源@国家病原微生物资源库)

而数百年来
当科学家凭借显微镜
将世界放大百倍、万倍
甚至数十万倍时
人类经历的一场场
病痛和苦难的真相
才愈发清晰可见
在这个特辑中
你将看到
20张显微摄影图片
以及这些图片向我们讲述的故事
·
– 病源 –
它们潜伏在各个角落,时刻准备着发起攻击。
病毒,也是其中之一。
甲型流感病毒H1N1亚型
(自然宿主:猪)
1918年,这种病毒在全球引发“西班牙流感”,死亡人数超过5000万人;90余年后,它的新型变种再次引发2009年全球性流感,超过160万人确诊,死亡人数近2万人,被世界卫生组织(WHO)列入国际关注的突发公共卫生事件(PHEIC)
已有特效药和疫苗,然而这种人畜共患型流感病毒极易在猪体内发生基因重组,产生新的变种。
浅色圆形为H1N1型甲流病毒;透射电子显微镜成像,后期着色。图片来源@NIAID

 
 
寨卡病毒(Zika virus)
(自然宿主:猕猴)
1947年在乌干达寨卡丛林中的猕猴中发现,1952年首次确认感染人类,蚊子(蚊科伊蚊属)可作为中间宿主。2015-2016年从巴西爆发的寨卡疫情,造成全球约18万人感染,被WHO列入PHEIC事件。尽管其病死率较低,但孕妇感染病毒可能导致婴儿小头症等先天性畸形,且无治疗方法。
尚无特效药和疫苗。
红色圆形即为寨卡病毒。透射电子显微镜负染色成像,图片来源@NIAID

马尔堡病毒(Marburg virus)
(自然宿主:埃及果蝠)
1967年,这种病毒首次在德国的马尔堡和法兰克福,以及今塞尔维亚同时发现,至今引发疫情共10次,平均病死率约50%,非洲绿猴、猪等可能作为中间宿主。在规模最大的2005年安哥拉疫情中,374例感染病例里只有45人存活,病死率高达88%。
尚无特效药和疫苗。

马尔堡病毒(蓝色丝状)附着在被感染的VERO E6细胞上(黄色);扫描电子显微镜成像,后期着色。图片来源@NIAID

埃博拉病毒(Ebola virus)
(自然宿主:狐蝠科果蝠属)
这是继马尔堡病毒后,人类发现的第二种丝状病毒。1976年首次在今南苏丹和刚果民主共和国发现,已在全球引发疫情38次,平均病死率50%,最高可达90%,黑猩猩、大猩猩、猴子、羚羊、豪猪等可作为中间宿主。其中2014-2016年的西非埃博拉疫情最为严重,死亡人数超过10000人,被WHO列入PHEIC事件。2018年8月在刚果民主共和国再度爆发疫情,又一次被列入PHEIC事件,至今尚未解除。
尚无特效药,但2019年11月首款埃博拉疫苗已在欧盟和美国获得批准,并进入WHO预认证程序。

埃博拉病毒(蓝色丝状)附着在被感染的VERO E6细胞上(绿色);扫描电子显微镜成像,后期着色。图片来源@NIAID

尼帕病毒(Nipah virus)
(自然宿主:狐蝠科狐蝠属)
1999年在马来西亚首次确认,此后在孟加拉国、新加坡、印度等国家多次爆发疫情,病死率40%-75%。2008年印度喀拉拉邦爆发的疫情中,超过2000人被隔离,18位感染者中只有2人存活。
尚无特效药和疫苗。
蓝色圆形为尼帕病毒,紫色为被感染的VERO E6细胞;透射电子显微镜成像,后期着色。图片来源@NIAID


SARS冠状病毒
(自然宿主:菊头蝠科菊头蝠属)
2002年11月首次在中国广东发现,花面狸(果子狸)、貉、獾等可作为中间宿主。其引发的病症被称为严重急性呼吸综合征(SARS)。至2003年7月31日,全球26个国家确诊感染病例约8000例,病死率约10%。其中中国大陆确诊5327例,死亡349人。自此次SARS疫情后,WHO成立突发事件委员会,开始对PHEIC事件进行评估和宣布。
尚无特效药和疫苗。
橙色圆形为SARS病毒;透射电子显微镜成像,后期着色。图片来源@NIAID

MERS冠状病毒
(自然宿主:单峰骆驼或蝙蝠,尚无定论)
2012年首次在沙特阿拉伯确认,其引发的病症被称为中东呼吸综合征(MERS)。至2015年全球27个国家确诊感染病例约1300例,病死率约35%。其中1084例确诊病例均发生在2012年的疫情中。
尚无特效药和疫苗。
黄色圆形为MERS病毒,可见其外层的“冠状”包膜蛋白;透射电子显微镜成像,后期着色。图片来源@NIAID

– 感染 –
在你看不见的地方,入侵已悄然开始。
 

下图右侧的两个圆形结构为蜱虫的腺体,这只蜱虫的其中一个腺泡已被兰加特病毒(Langat virus)感染,若它叮咬了人类,可能使人患上兰加特脑炎。

绿色荧光标记的腺泡已被感染;共聚焦显微镜成像。图片来源@NIAID

这就是被兰加特病毒(Langat virus)感染的细胞,病毒编码蛋白NS51与被感染细胞的一种辅肽酶相互作用,可阻止被感染细胞产生抗病毒反应。好在这种虫媒病毒不可人际传播,且已开发有效的疫苗。

红色为病毒蛋白质NS51,绿色为脯氨酰氨基酸酶(Prolidase)。图片来源@NIAID

下图则是一个感染了轮状病毒(Rotavirus)的细胞,病毒在细胞质中形成大量“病毒工厂”,并在其中完成子代的复制和装配。这些病毒可引发急性肠胃炎,尽管已有较为有效的疫苗,但每年因此死亡的5岁以下儿童仍有约20万,主要集中于低收入国家。

蓝色为细胞核。图片来源@NIAID

细菌同样会受到病毒感染,下图中大量噬菌体病毒正附着在一个细菌的表面,它们的蛋白质外壳一般不进入宿主细胞,而是将DNA“注入”宿主细胞中,利用宿主细胞的物质进行复制和装配。有的噬菌体最终将使宿主细胞裂解,释放大量子代。

面积较大的圆形为细菌细胞,外侧的大量圆形结构为吸附其上的噬菌体病毒;透射电子显微镜成像。图片来源@Wikimedia Commons

 

有的病原体即便没有DNA或RNA,却仍具有传染性。朊病毒(Prion)是仅由蛋白质构成的侵染因子,能引发正常蛋白质发生错误折叠。下图中,这种错误折叠的蛋白质正沿着神经细胞细长的突触传染相邻细胞。受感染的神经细胞将逐渐退化,导致神经退化性疾病(主要为传染性海绵状脑病,如疯牛病等)。

红色为被侵染的蛋白质。图片来源@NIAID

– 抗争 –
免疫系统,是我们最后的天然防线。

但面对病原体的入侵,我们也绝非坐以待毙。下图是正常的人类血液细胞,除了柿饼状的红细胞、圆片状的血小板外,还可见众多白细胞。它们是人体重要的免疫细胞,主要包括嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等5种类型。

扫描电子显微镜成像。图片来源@Wikimedia Commons

其中,嗜中性粒细胞(也称中性粒细胞)是人体白细胞中占比最多的类型,也是人体抵御细菌、真菌等病原微生物的重要防线。下图是正在吞噬炭疽杆菌的中性粒细胞。

橙色条状为炭疽杆菌,黄色为中性粒细胞;扫描电子显微镜成像,后期着色。图片来源@Wikimedia Commons

下图则是正在吞噬耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的中性粒细胞,幸运的话,这些被吞噬的细菌将被中性粒细胞中的溶菌酶等溶解消化。而杀死细菌后,中性粒细胞也将死亡,成为脓细胞,即人们所说的“化脓”。

黄色球形为MRSA,紫色为人类中性粒细胞;扫描电子显微镜成像,后期着色。图片来源@NIAID

当白细胞中的单核细胞离开血管进入组织后,可分化产生巨噬细胞,它们能吞噬游离的病原体、死亡细胞和细胞残片等。下图中一个小鼠巨噬细胞正在延伸它细长的假足以吞噬可能是病原体的颗粒。

图片来源@Wikimedia Commons

完成吞噬后,巨噬细胞将利用溶酶体消化这些病原体,并将病原体的特异性抗原整合至细胞膜,这种“抗原呈递”效应将刺激免疫系统针对病原体产生抗体。下图中,在裂解的小鼠巨噬细胞里,暴露出被吞噬的土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis )。

黄色为巨噬细胞,蓝色球形的是土拉弗朗西斯菌;扫描电子显微镜成像,后期着色。图片来源@NIAID

但这些免疫细胞并非每一次都如此幸运,下图便是成功杀死人类中性粒细胞并从中逃逸的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。这种“超级细菌”于1961年首次在英国发现,对包括甲氧西林在内的多种青霉素类抗生素具有抗药性,可引发疖甚至坏死性筋膜炎。

黄色球状为MRSA,红色为中性粒细胞;扫描电子显微镜成像,后期着色。图片来源@NIAID

此外,免疫细胞自身也有可能遭受病原体的感染,从而丧失免疫能力。下图是被HIV病毒感染的人类T淋巴细胞。进入宿主细胞的HIV病毒会将自己的遗传物质整合进宿主细胞的DNA中,并随着宿主细胞一起复制,并可能引发艾滋病,导致免疫功能的缺陷。最终宿主将因感染、癌症等疾病侵袭死亡。截至2018年底,全球约有3790万人感染HIV病毒。

蓝色为人类T淋巴细胞,附着在其表面的黄色球形为HIV病毒;扫描电子显微镜成像,后期着色。图片来源@NIAID

然而免疫反应也并非越强越好。在白细胞中还存在一种特殊的淋巴细胞——调节T细胞(Regulatory T cell),以调节、控制自身免疫反应。如果没有它,过度的免疫反应将使免疫系统“认友为敌”,攻击自身正常细胞,最终造成“自我毁灭”。
调节T细胞(红色)正与抗原呈递细胞(蓝色)相互作用,诱导其产生抑制性受体,抑制免疫反应激活;扫描电子显微镜成像,后期着色。图片来源@NIAID

·
这个“看不见”的世界
与漫长的生命进化史如影相随
而人类首次通过显微镜看到它们
仅仅是三百多年前的事
它的复杂程度
也远远超过我们的想象
即便在这个人类文明空前发达的时代
全球每年因各类传染病
孕产妇和新生儿疾病
以及营养不良造成的死亡人数
仍接近1000万人
突如其来的疫情仍毫无防备地发生
但纵观人类历史
再凶狠的病菌、再惨烈的疫情
也没能让人类走向灭亡
因为总有那么一群人
无论时局如何艰难

依然孜孜不倦、摸索探寻

为我们解开一场场

恐慌、痛苦、死亡背后的真相

而站在他们的肩膀上

我们才能看见曾经一无所知的世界

我们才有信心依然对明天充满期待